Ojo de Águila: Ketamina en el estatus epiléptico refractario

Ojo de Águila es una nueva columna  que tiene como autores a  los principales médicos y directores médicos de los SEM que forman parte del Consorcio de Directores Médicos de SEM de los municipios metropolitanos de EE. UU. (“Águilas”) que representan las ciudades clave y de carácter internacional más importantes en Estados Unidos. Cada mes discutirán los temas más recientes y hallazgos de vanguardia en la atención en la medicina de emergencias.

Su paciente, un hombre de 45 años todavía está convulsionando después de 10 mg de Midazolam IM, pero aún se encuentra a 20 minutos de la sala de emergencias del hospital más cercano. Un control rápido del paciente indica que la glucosa en sangre es de 120 mg/dl, y su saturación de oxígeno es del 88% al aire ambiente. A pesar de los movimientos tónico-clónicos generalizados, abres su vía aérea y colocas una mascarilla con reservorio de no reinhalación mientras tu compañero lucha por colocar una IV. El historial médico del paciente es positivo para el trastorno convulsivo crónico tratado con Levetiracetam. Su última crisis convulsiva fue reportada hace seis meses. 

¿Qué haría hoy en día en su agencia si este fuera su paciente? ¿Cuáles son las consecuencias del estatus epiléptico refractario en niños y adultos?

El ensayo RAMPART (Rapid Anticonvulsant Medication Prior to Arrival Trial), es un ensayo clínico prehospitalario aleatorizado doble ciego de 2011 en el que se reconoce que la interrupción temprana y rápida de la actividad convulsiva por parte de los paramédicos es de suma importancia. Estudios anteriores demostraron una tasa de mortalidad a 30 días para el estado epiléptico del 20% y, en pacientes con estado epiléptico refractario (Refractory Status Epilepticus, RSE por sus siglas en inglés), solo el 20% tuvo buenos resultados neurológicos.^1,2 Mientras que la tasa de mortalidad es más baja en niños, la morbilidad secundaria a malos resultados neurológicos es alta.³ De los 893 sujetos inscritos en RAMPART, las convulsiones se resolvieron en el 73.4% de los sujetos que recibieron Midazolam IM, en comparación con el 63.4% de los que recibieron Lorazepam IV. Los pacientes que aún presentaban convulsiones recibieron medicamentos de rescate, sin embargo, el 18.5% del grupo de Midazolam y el 25.8% del grupo de Lorazepam todavía estaban convulsionando a su llegada al servicio de urgencias.⁴

Está claro que la finalización rápida y temprana del estado epiléptico es importante. Estos pacientes corren un gran riesgo debido a su ausencia de reflejo nauseoso, falta de impulso respiratorio y susceptibilidad a la broncoaspiración. Las convulsiones prolongadas tienen como consecuencia hipertermia, hipoglucemia, hipoxia cerebral y muerte neuronal, que luego producen los malos resultados descritos en la literatura. La mayoría de los medicamentos anticonvulsivos de primera línea funcionan a través de su efecto sobre los receptores GABA del cerebro. Las convulsiones de duración prolongada limitan la efectividad de las terapias GABA-agonistas, es decir benzodiacepinas, porque la cantidad disponible de GABA-receptores del cerebro disminuye a medida que avanza la convulsión (por ejemplo, la regulación negativa de los GABA-receptores).

La mayoría de las agencias del SEM llevan benzodiazepinas como el único tipo de medicamento terapéutico para tratar al paciente que se convulsiona, lo que dificulta la efectividad del tratamiento estándar de los pacientes refractarios. Históricamente, la única respuesta ha sido conducir más rápido y llevar al paciente a una sala de emergencias, donde se infunden medicamentos de segunda línea como Levetiracetam, Fosfenitoína y Valproato para detener la convulsión. Sin embargo, un estudio de 2019 en el New England Journal of Medicine mostró que, en pacientes con estado epiléptico, estos tres medicamentos fueron efectivos solo en el 45 a 47% de los casos, probablemente porque también funcionan en la regulación negativa de los GABA-receptores.⁵

El mensaje aquí es claro: las convulsiones deben detenerse rápidamente para evitar sus secuelas perjudiciales, la morbilidad y mortalidad asociadas. Sin embargo, tampoco es práctico exigir que las ambulancias de soporte vital avanzado lleven medicamentos adicionales de segunda línea, lo que conlleva altos costos y complejidades de administración.

Ketamina al rescate

Una vez considerada solo para anestesiólogos y prohibida para pacientes con lesión cerebral traumática, la ketamina ha superado numerosos obstáculos durante las últimas dos décadas para alcanzar prominencia en los SEM.

Primero se consideró para uso prehospitalario cuando el delirio exacerbado (ExDS, siglas de Excited Delirium) se convirtió en una emergencia médica reconocida que requería restricción química en lugar de someter físicamente al paciente. La ketamina actúa rápidamente, se administra fácilmente por vía intramuscular, mantiene los reflejos de las vías respiratorias y proporciona estabilidad hemodinámica sin una preocupación significativa por el compromiso de las vías respiratorias. Las agencias del SEM en todo Estados Unidos adoptaron rápidamente el medicamento para su uso en ExDS en lugar de las benzodiacepinas.

En 2014, los investigadores encontraron que la Ketamina a sedado con éxito el 96% (50/52) de pacientes violentos o agitados con pocos efectos secundarios significativos.⁶ Poco después, el uso prehospitalario de ketamina aumentó significativamente para pacientes violentos y agitados en todo el país, y esto finalmente creó una familiaridad que condujo a un papel ampliado dentro del SEM. El medicamento ahora se usa para el control del dolor, secuencias rápida y retardada de intubación (RSI/DSI por sus siglas en inglés, respectivamente), asma severo y sedación por muchos profesionales del SEM, con pocos efectos secundarios reportados.

En el ámbito ambulatorio, la ketamina también se usa para la enfermedad de células falciformes, la distrofia simpática refleja e incluso la depresión crónica. Y justo cuando se pensó que no quedaba piedra sin remover, el médico de urgencias de Florida, Ken Scheppke descubrió otra oportunidad: oculto a plena vista estaba el mecanismo de acción de la ketamina como un antagonista de NMDA, que, combinado con un uso temprano (prehospitalario), fue un  momento de esos como cuando dices "¡Ajá!" que condujo a su inclusión en 2017 en los protocolos del Cuerpo de Bomberos del Condado de Palm Beach y el Departamento de Bomberos de Coral Springs-Parkland.

¡Es el Receptor, Estúpido!

El Midazolam es la benzodiazepina más utilizada en el SEM debido a su inicio rápido y vida media corta. Los GABA-receptores son el principal blanco de las benzodiacepinas y de muchos otros medicamentos anticonvulsivos, sin embargo, cuanto más duran las convulsiones, más receptores tienen regulación negativa, lo que hace que los agentes posteriores sean ineficaces.

¡Métele Ketamina! Lo que ha sido estudiado esporádicamente como un último esfuerzo en el entorno hospitalario para el estado epiléptico refractario, y generalmente solo después de que el paciente haya estado convulsionando durante horas o días a pesar del uso de numeroso de otros medicamentos. Los receptores NMDA son particularmente importantes, ya que a diferencia de los GABA-receptores que desaparecen, los receptores NMDA se regulan al alza durante el Status Epiléptico. En lugar de unirse al GABA-receptor, la ketamina bloquea el receptor NMDA regulado al alza, lo que resulta en el cese de la actividad convulsiva.

Teniendo en cuenta los datos históricos que demuestran mejores resultados en RSE con un tratamiento más temprano, los protocolos de los departamentos de Florida fueron diseñados para detener rápidamente las convulsiones en pacientes antes de llegar a la sala de urgencias. El protocolo de ketamina requiere 1 mg/kg IV durante dos minutos (máximo 100 mg) o 3 mg/kg IM (máximo 300 mg) en adultos y pediátricos. Cuando se administra IV, la dosis de ketamina apropiada para la edad se mezcla en una bolsa de solución salina normal de 50 ml y se abre completamente, imitando un bolo IV lento y minimizando los posibles efectos secundarios. La dosificación intramuscular es sencilla y sin complicaciones.

Un estudio piloto prometedor

Los resultados del primer estudio prehospitalario para evaluar el uso de ketamina después del fracaso de la dosis parenteral máxima de Midazolam para detener la actividad convulsiva se informaron en la reunión de 2020 de la Asociación Nacional de Médicos de SEM. Con un volumen combinado superior a 165,000 llamadas al año entre los dos departamentos, durante un período de 2 años y medio, fueron atendidos 22 pacientes consecutivos con RSE. Un prometedor 95.5% logró el resultado primario de la resolución del RSE después de una dosis parenteral única de Ketamina. El caso atípico tuvo una reducción significativa de la actividad convulsiva, pero tuvo actividad tónico-clónica residual al llegar a la sala de urgencias. Todos los pacientes se recuperaron por completo y fueron dados de alta del hospital sin complicaciones.

Las benzodiacepinas como el Midazolam continúan siendo los medicamentos de primera línea utilizados por el SEM para tratar a los pacientes. Sin embargo, si los resultados positivos de este estudio piloto son una indicación, es posible que pronto veamos otra recomendación formal para el uso de ketamina. 

Referencias

1. Logroscino G, Hesdorffer DC, Cascino G, Annegers JF, Hauser WA. Short-term mortality after a first episode of status epilepticus. Epilepsia, 1997; 38(12): 1,344–9. 

2. Treiman DM, Meyers PD, Walton NY, et al. A Comparison of Four Treatments for Generalized Convulsive Status Epilepticus. N Engl J Med, 1998; 339(12): 792–8.

3. Maegaki Y, Kurozawa Y, Hanaki K, Ohno K. Risk factors for fatality and neurological sequelae after status epilepticus in children. Neuropediatrics, 2005; 36(3): 186–92.

4. Silbergleit R, Lowenstein D, Durkalski V, Conwit R; Neurological Emergency Treatment Trials (NETT) Investigators. RAMPART (Rapid Anticonvulsant Medication Prior to Arrival Trial): a double-blind randomized clinical trial of the efficacy of intramuscular midazolam versus intravenous lorazepam in the prehospital treatment of status epilepticus by paramedics. Epilepsia, 2011; 52 (suppl 8): 45–47.

5. Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, et al. Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med, 2019; 381: 2,103–13.

6. Scheppke KA, Braghiroli J, Shalaby M, Chait R. Prehospital use of IM ketamine for sedation of violent and agitated patients. West J Emerg Med, 2014 Nov; 15(7): 736–41.

Peter Antevy, MD, es director médico del SEM para el Departamento de Bomberos de Coral Springs, Davie Fire Rescue, Southwest Ranches y American Ambulance en Florida. Es miembro de la junta asesora editorial de EMS World.

Eric Scheppke, BS, es un escriba de emergencias para Tallahassee Memorial Healthcare en Tallahassee, Florida. Se graduó en 2019 de la Florida State University.

Traductora

Nicole Morales Soto

Nicole es estudiante de Técnico en Emergencias Médicas, es proveedor de soporte cardiopulmonar avanzado; sistema de comando de incidentes y auxiliar en farmacia.

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